4,6-Dichloro-5-fluoropyrimidine

Method BTo a 2 L three necked round bottom flask containing 5-fluoropyrimidine-4, 6-diol(276.459 g, 2.125 mol) was added at room temperature slowly phosphoryl chloride (0.593 L, 6.376 mol) to form a slurry. To this slurry was added N, N-dimethylaniline (81 mL, 0.638 mol) very slowly using an addition funnel (exothermic) and the reaction was continued for 6 h at 110 °C. After 6 h, the reaction mixture was cooled to room temperature and slowly added into brine and ice (2 L) with stirring. The aqueous layer (red) was extracted with DCM (2 x 2 L). The combined organic layers were washed with cold 6 Ν HC1 (honey brown) (2 x 1 L) and washed with sat NaHC0In einem Dreihalskolben mit Ruehrer, Innenthermometer sowie einem [AUF-30°C] gekuehlten Rueckflusskuehler mit aufgesetzter Gasableitungskappe und Anschluss an einen Waschturm werden 1.30 g (10 mmol) 4, 6-Dihydroxy-5-fluorpyrimidin vorge- legt und gegebenenfalls (ggf.) mit Katalysator versetzt (Art und Aequivalente : siehe Tabelle). Nach Zugabe von 40 g einer 15 percent igen Loesung von Phosgen in einem Loesungsmittel (= 6 eq. Phosgen, Loesungsmittel : siehe Tabelle) wird der Ansatz bei einer Badtemperatur von [95°C] (Chlorbenzol, Nitrobenzol) bzw. [75°C] (Acetonitril) erhitzt und fuer 20 Stunden unter Phosgenrueckfluss geruehrt. Die Ausbeute wird durch Auswaage und Gehaltsbestimmungen der Reaktionsmischung gegen Standard (Rein- substanz, GC/MS silyliert) ermittelt.In einem Dreihalskolben mit Ruehrer, Innenthermometer sowie einem [AUF-30°C] gekuehlten Rueckflusskuehler mit aufgesetzter Gasableitungskappe und Anschluss an einen Waschturm werden 1.30 g (10 mmol) 4, 6-Dihydroxy-5-fluorpyrimidin vorge- legt und gegebenenfalls (ggf.) mit Katalysator versetzt (Art und Aequivalente : siehe Tabelle). Nach Zugabe von 40 g einer 15 percent igen Loesung von Phosgen in einem Loesungsmittel (= 6 eq. Phosgen, Loesungsmittel : siehe Tabelle) wird der Ansatz bei einer Badtemperatur von [95°C] (Chlorbenzol, Nitrobenzol) bzw. [75°C] (Acetonitril) erhitzt und fuer 20 Stunden unter Phosgenrueckfluss geruehrt. Die Ausbeute wird durch Auswaage und Gehaltsbestimmungen der Reaktionsmischung gegen Standard (Rein- substanz, GC/MS silyliert) ermittelt.In einem Dreihalskolben mit Ruehrer, Innenthermometer sowie einem [AUF-30°C] gekuehlten Rueckflusskuehler mit aufgesetzter Gasableitungskappe und Anschluss an einen Waschturm werden 1.30 g (10 mmol) 4, 6-Dihydroxy-5-fluorpyrimidin vorge- legt und gegebenenfalls (ggf.) mit Katalysator versetzt (Art und Aequivalente : siehe Tabelle). Nach Zugabe von 40 g einer 15 percent igen Loesung von Phosgen in einem Loesungsmittel (= 6 eq. Phosgen, Loesungsmittel : siehe Tabelle) wird der Ansatz bei einer Badtemperatur von [95°C] (Chlorbenzol, Nitrobenzol) bzw. [75°C] (Acetonitril) erhitzt und fuer 20 Stunden unter Phosgenrueckfluss geruehrt. Die Ausbeute wird durch Auswaage und Gehaltsbestimmungen der Reaktionsmischung gegen Standard (Rein- substanz, GC/MS silyliert) ermittelt.In einem Dreihalskolben mit Ruehrer, Innenthermometer sowie einem [AUF-30°C] gekuehlten Rueckflusskuehler mit aufgesetzter Gasableitungskappe und Anschluss an einen Waschturm werden 1.30 g (10 mmol) 4, 6-Dihydroxy-5-fluorpyrimidin vorge- legt und gegebenenfalls (ggf.) mit Katalysator versetzt (Art und Aequivalente : siehe Tabelle). Nach Zugabe von 40 g einer 15 percent igen Loesung von Phosgen in einem Loesungsmittel (= 6 eq. Phosgen, Loesungsmittel : siehe Tabelle) wird der Ansatz bei einer Badtemperatur von [95°C] (Chlorbenzol, Nitrobenzol) bzw. [75°C] (Acetonitril) erhitzt und fuer 20 Stunden unter Phosgenrueckfluss geruehrt. Die Ausbeute wird durch Auswaage und Gehaltsbestimmungen der Reaktionsmischung gegen Standard (Rein- substanz, GC/MS silyliert) ermittelt.In einem Dreihalskolben mit Ruehrer, Innenthermometer sowie einem [AUF-30°C] gekuehlten Rueckflusskuehler mit aufgesetzter Gasableitungskappe und Anschluss an einen Waschturm werden 1.30 g (10 mmol) 4, 6-Dihydroxy-5-fluorpyrimidin vorge- legt und gegebenenfalls (ggf.) mit Katalysator versetzt (Art und Aequivalente : siehe Tabelle). Nach Zugabe von 40 g einer 15 percent igen Loesung von Phosgen in einem Loesungsmittel (= 6 eq. Phosgen, Loesungsmittel : siehe Tabelle) wird der Ansatz bei einer Badtemperatur von [95°C] (Chlorbenzol, Nitrobenzol) bzw. [75°C] (Acetonitril) erhitzt und fuer 20 Stunden unter Phosgenrueckfluss geruehrt. Die Ausbeute wird durch Auswaage und Gehaltsbestimmungen der Reaktionsmischung gegen Standard (Rein- substanz, GC/MS silyliert) ermittelt.In einem Dreihalskolben mit Ruehrer, Innenthermometer sowie einem [AUF-30°C] gekuehlten Rueckflusskuehler mit aufgesetzter Gasableitungskappe und Anschluss an einen Waschturm werden 1.30 g (10 mmol) 4, 6-Dihydroxy-5-fluorpyrimidin vorge- legt und gegebenenfalls (ggf.) mit Katalysator versetzt (Art und Aequivalente : siehe Tabelle). Nach Zugabe von 40 g einer 15 percent igen Loesung von Phosgen in einem Loesungsmittel (= 6 eq. Phosgen, Loesungsmittel : siehe Tabelle) wird der Ansatz bei einer Badtemperatur von [95°C] (Chlorbenzol, Nitrobenzol) bzw. [75°C] (Acetonitril) erhitzt und fuer 20 Stunden unter Phosgenrueckfluss geruehrt. Die Ausbeute wird durch Auswaage und Gehaltsbestimmungen der Reaktionsmischung gegen Standard (Rein- substanz, GC/MS silyliert) ermittelt.In einem Dreihalskolben mit Ruehrer, Innenthermometer sowie einem [AUF-30°C] gekuehlten Rueckflusskuehler mit aufgesetzter Gasableitungskappe und Anschluss an einen Waschturm werden 1.30 g (10 mmol) 4, 6-Dihydroxy-5-fluorpyrimidin vorge- legt und gegebenenfalls (ggf.) mit Katalysator versetzt (Art und Aequivalente : siehe Tabelle). Nach Zugabe von 40 g einer 15 percent igen Loesung von Phosgen in einem Loesungsmittel (= 6 eq. Phosgen, Loesungsmittel : siehe Tabelle) wird der Ansatz bei einer Badtemperatur von [95°C] (Chlorbenzol, Nitrobenzol) bzw. [75°C] (Acetonitril) erhitzt und fuer 20 Stunden unter Phosgenrueckfluss geruehrt. Die Ausbeute wird durch Auswaage und Gehaltsbestimmungen der Reaktionsmischung gegen Standard (Rein- substanz, GC/MS silyliert) ermittelt.In einem Dreihalskolben mit Ruehrer, Innenthermometer sowie einem [AUF-30°C] gekuehlten Rueckflusskuehler mit aufgesetzter Gasableitungskappe und Anschluss an einen Waschturm werden 1.30 g (10 mmol) 4, 6-Dihydroxy-5-fluorpyrimidin vorge- legt und gegebenenfalls (ggf.) mit Katalysator versetzt (Art und Aequivalente : siehe Tabelle). Nach Zugabe von 40 g einer 15 percent igen Loesung von Phosgen in einem Loesungsmittel (= 6 eq. Phosgen, Loesungsmittel : siehe Tabelle) wird der Ansatz bei einer Badtemperatur von [95°C] (Chlorbenzol, Nitrobenzol) bzw. [75°C] (Acetonitril) erhitzt und fuer 20 Stunden unter Phosgenrueckfluss geruehrt. Die Ausbeute wird durch Auswaage und Gehaltsbestimmungen der Reaktionsmischung gegen Standard (Rein- substanz, GC/MS silyliert) ermittelt.In einem Dreihalskolben mit Ruehrer, Innenthermometer sowie einem [AUF-30°C] gekuehlten Rueckflusskuehler mit aufgesetzter Gasableitungskappe und Anschluss an einen Waschturm werden 1.30 g (10 mmol) 4, 6-Dihydroxy-5-fluorpyrimidin vorge- legt und gegebenenfalls (ggf.) mit Katalysator versetzt (Art und Aequivalente : siehe Tabelle). Nach Zugabe von 40 g einer 15 percent igen Loesung von Phosgen in einem Loesungsmittel (= 6 eq. Phosgen, Loesungsmittel : siehe Tabelle) wird der Ansatz bei einer Badtemperatur von [95°C] (Chlorbenzol, Nitrobenzol) bzw. [75°C] (Acetonitril) erhitzt und fuer 20 Stunden unter Phosgenrueckfluss geruehrt. Die Ausbeute wird durch Auswaage und Gehaltsbestimmungen der Reaktionsmischung gegen Standard (Rein- substanz, GC/MS silyliert) ermittelt.In einem Dreihalskolben mit Ruehrer, Innenthermometer sowie einem [AUF-30°C] gekuehlten Rueckflusskuehler mit aufgesetzter Gasableitungskappe und Anschluss an einen Waschturm werden 1.30 g (10 mmol) 4, 6-Dihydroxy-5-fluorpyrimidin vorge- legt und gegebenenfalls (ggf.) mit Katalysator versetzt (Art und Aequivalente : siehe Tabelle). Nach Zugabe von 40 g einer 15 percent igen Loesung von Phosgen in einem Loesungsmittel (= 6 eq. Phosgen, Loesungsmittel : siehe Tabelle) wird der Ansatz bei einer Badtemperatur von [95°C] (Chlorbenzol, Nitrobenzol) bzw. [75°C] (Acetonitril) erhitzt und fuer 20 Stunden unter Phosgenrueckfluss geruehrt. Die Ausbeute wird durch Auswaage und Gehaltsbestimmungen der Reaktionsmischung gegen Standard (Rein- substanz, GC/MS silyliert) ermittelt.In einem Dreihalskolben mit Ruehrer, Innenthermometer sowie einem [AUF-30°C] gekuehlten Rueckflusskuehler mit aufgesetzter Gasableitungskappe und Anschluss an einen Waschturm werden 1.30 g (10 mmol) 4, 6-Dihydroxy-5-fluorpyrimidin vorge- legt und gegebenenfalls (ggf.) mit Katalysator versetzt (Art und Aequivalente : siehe Tabelle). Nach Zugabe von 40 g einer 15 percent igen Loesung von Phosgen in einem Loesungsmittel (= 6 eq. Phosgen, Loesungsmittel : siehe Tabelle) wird der Ansatz bei einer Badtemperatur von [95°C] (Chlorbenzol, Nitrobenzol) bzw. [75°C] (Acetonitril) erhitzt und fuer 20 Stunden unter Phosgenrueckfluss geruehrt. Die Ausbeute wird durch Auswaage und Gehaltsbestimmungen der Reaktionsmischung gegen Standard (Rein- substanz, GC/MS silyliert) ermittelt.In einem Dreihalskolben mit Ruehrer, Innenthermometer sowie einem [AUF-30°C] gekuehlten Rueckflusskuehler mit aufgesetzter Gasableitungskappe und Anschluss an einen Waschturm werden 1.30 g (10 mmol) 4, 6-Dihydroxy-5-fluorpyrimidin vorge- legt und gegebenenfalls (ggf.) mit Katalysator versetzt (Art und Aequivalente : siehe Tabelle). Nach Zugabe von 40 g einer 15 percent igen Loesung von Phosgen in einem Loesungsmittel (= 6 eq. Phosgen, Loesungsmittel : siehe Tabelle) wird der Ansatz bei einer Badtemperatur von [95°C] (Chlorbenzol, Nitrobenzol) bzw. [75°C] (Acetonitril) erhitzt und fuer 20 Stunden unter Phosgenrueckfluss geruehrt. Die Ausbeute wird durch Auswaage und Gehaltsbestimmungen der Reaktionsmischung gegen Standard (Rein- substanz, GC/MS silyliert) ermittelt.In einem Dreihalskolben mit Ruehrer, Innenthermometer sowie einem [AUF-30°C] gekuehlten Rueckflusskuehler mit aufgesetzter Gasableitungskappe und Anschluss an einen Waschturm werden 1.30 g (10 mmol) 4, 6-Dihydroxy-5-fluorpyrimidin vorge- legt und gegebenenfalls (ggf.) mit Katalysator versetzt (Art und Aequivalente : siehe Tabelle). Nach Zugabe von 40 g einer 15 percent igen Loesung von Phosgen in einem Loesungsmittel (= 6 eq. Phosgen, Loesungsmittel : siehe Tabelle) wird der Ansatz bei einer Badtemperatur von [95°C] (Chlorbenzol, Nitrobenzol) bzw. [75°C] (Acetonitril) erhitzt und fuer 20 Stunden unter Phosgenrueckfluss geruehrt. Die Ausbeute wird durch Auswaage und Gehaltsbestimmungen der Reaktionsmischung gegen Standard (Rein- substanz, GC/MS silyliert) ermittelt.In einem Dreihalskolben mit Ruehrer, Innenthermometer sowie einem [AUF-30°C] gekuehlten Rueckflusskuehler mit aufgesetzter Gasableitungskappe und Anschluss an einen Waschturm werden 1.30 g (10 mmol) 4, 6-Dihydroxy-5-fluorpyrimidin vorge- legt und gegebenenfalls (ggf.) mit Katalysator versetzt (Art und Aequivalente : siehe Tabelle). Nach Zugabe von 40 g einer 15 percent igen Loesung von Phosgen in einem Loesungsmittel (= 6 eq. Phosgen, Loesungsmittel : siehe Tabelle) wird der Ansatz bei einer Badtemperatur von [95°C] (Chlorbenzol, Nitrobenzol) bzw. [75°C] (Acetonitril) erhitzt und fuer 20 Stunden unter Phosgenrueckfluss geruehrt. Die Ausbeute wird durch Auswaage und Gehaltsbestimmungen der Reaktionsmischung gegen Standard (Rein- substanz, GC/MS silyliert) ermittelt.In einem Dreihalskolben mit Ruehrer, Innenthermometer sowie einem [AUF-30°C] gekuehlten Rueckflusskuehler mit aufgesetzter Gasableitungskappe und Anschluss an einen Waschturm werden 1.30 g (10 mmol) 4, 6-Dihydroxy-5-fluorpyrimidin vorge- legt und gegebenenfalls (ggf.) mit Katalysator versetzt (Art und Aequivalente : siehe Tabelle). Nach Zugabe von 40 g einer 15 percent igen Loesung von Phosgen in einem Loesungsmittel (= 6 eq. Phosgen, Loesungsmittel : siehe Tabelle) wird der Ansatz bei einer Badtemperatur von [95°C] (Chlorbenzol, Nitrobenzol) bzw. [75°C] (Acetonitril) erhitzt und fuer 20 Stunden unter Phosgenrueckfluss geruehrt. Die Ausbeute wird durch Auswaage und Gehaltsbestimmungen der Reaktionsmischung gegen Standard (Rein- substanz, GC/MS silyliert) ermittelt.In einem Dreihalskolben mit Ruehrer, Innenthermometer sowie einem [AUF-30°C] gekuehlten Rueckflusskuehler mit aufgesetzter Gasableitungskappe und Anschluss an einen Waschturm werden 1.30 g (10 mmol) 4, 6-Dihydroxy-5-fluorpyrimidin vorge- legt und gegebenenfalls (ggf.) mit Katalysator versetzt (Art und Aequivalente : siehe Tabelle). Nach Zugabe von 40 g einer 15 percent igen Loesung von Phosgen in einem Loesungsmittel (= 6 eq. Phosgen, Loesungsmittel : siehe Tabelle) wird der Ansatz bei einer Badtemperatur von [95°C] (Chlorbenzol, Nitrobenzol) bzw. [75°C] (Acetonitril) erhitzt und fuer 20 Stunden unter Phosgenrueckfluss geruehrt. Die Ausbeute wird durch Auswaage und Gehaltsbestimmungen der Reaktionsmischung gegen Standard (Rein- substanz, GC/MS silyliert) ermittelt.[00711 5-Fluoropyrimidine-4, 6-diol is suspended in excess phosphorous oxychloride and the mixture is heated under stirring to 85°C for 4 hours until production of hydrogen chloride stops. To this mixture, phosphorous trichioride is added over 15 mm followed by an equimolar charge of chlorine gas over 1-2 hours. The mixture is heated to 105-108°C and stirred until production of exhaust gases stops. The mixture is concentrated to a residue to remove excess POC13 at the pressure of 150-200 mbar. The residue is then distilled at 0.5 mbar pressure at approximately 40°C to give 4, 6-dichloro-5-fluoropyrimidine (82percent) as a liquid.In einem Dreihalskolben mit Ruehrer, Innenthermometer sowie einem [AUF-30°C] gekuehlten Rueckflusskuehler mit aufgesetzter Gasableitungskappe und Anschluss an einen Waschturm werden 1.30 g (10 mmol) 4, 6-Dihydroxy-5-fluorpyrimidin vorge- legt und gegebenenfalls (ggf.) mit Katalysator versetzt (Art und Aequivalente : siehe Tabelle). Nach Zugabe von 40 g einer 15 percent igen Loesung von Phosgen in einem Loesungsmittel (= 6 eq. Phosgen, Loesungsmittel : siehe Tabelle) wird der Ansatz bei einer Badtemperatur von [95°C] (Chlorbenzol, Nitrobenzol) bzw. [75°C] (Acetonitril) erhitzt und fuer 20 Stunden unter Phosgenrueckfluss geruehrt. Die Ausbeute wird durch Auswaage und Gehaltsbestimmungen der Reaktionsmischung gegen Standard (Rein- substanz, GC/MS silyliert) ermittelt.In einem Dreihalskolben mit Ruehrer, Innenthermometer sowie einem [AUF-30°C] gekuehlten Rueckflusskuehler mit aufgesetzter Gasableitungskappe und Anschluss an einen Waschturm werden 1.30 g (10 mmol) 4, 6-Dihydroxy-5-fluorpyrimidin vorge- legt und gegebenenfalls (ggf.) mit Katalysator versetzt (Art und Aequivalente : siehe Tabelle). Nach Zugabe von 40 g einer 15 percent igen Loesung von Phosgen in einem Loesungsmittel (= 6 eq. Phosgen, Loesungsmittel : siehe Tabelle) wird der Ansatz bei einer Badtemperatur von [95°C] (Chlorbenzol, Nitrobenzol) bzw. [75°C] (Acetonitril) erhitzt und fuer 20 Stunden unter Phosgenrueckfluss geruehrt. Die Ausbeute wird durch Auswaage und Gehaltsbestimmungen der Reaktionsmischung gegen Standard (Rein- substanz, GC/MS silyliert) ermittelt.In einem Dreihalskolben mit Ruehrer, Innenthermometer sowie einem [AUF-30°C] gekuehlten Rueckflusskuehler mit aufgesetzter Gasableitungskappe und Anschluss an einen Waschturm werden 1.30 g (10 mmol) 4, 6-Dihydroxy-5-fluorpyrimidin vorge- legt und gegebenenfalls (ggf.) mit Katalysator versetzt (Art und Aequivalente : siehe Tabelle). Nach Zugabe von 40 g einer 15 percent igen Loesung von Phosgen in einem Loesungsmittel (= 6 eq. Phosgen, Loesungsmittel : siehe Tabelle) wird der Ansatz bei einer Badtemperatur von [95°C] (Chlorbenzol, Nitrobenzol) bzw. [75°C] (Acetonitril) erhitzt und fuer 20 Stunden unter Phosgenrueckfluss geruehrt. Die Ausbeute wird durch Auswaage und Gehaltsbestimmungen der Reaktionsmischung gegen Standard (Rein- substanz, GC/MS silyliert) ermittelt.In einem Dreihalskolben mit Ruehrer, Innenthermometer sowie einem [AUF-30°C] gekuehlten Rueckflusskuehler mit aufgesetzter Gasableitungskappe und Anschluss an einen Waschturm werden 1.30 g (10 mmol) 4, 6-Dihydroxy-5-fluorpyrimidin vorge- legt und gegebenenfalls (ggf.) mit Katalysator versetzt (Art und Aequivalente : siehe Tabelle). Nach Zugabe von 40 g einer 15 percent igen Loesung von Phosgen in einem Loesungsmittel (= 6 eq. Phosgen, Loesungsmittel : siehe Tabelle) wird der Ansatz bei einer Badtemperatur von [95°C] (Chlorbenzol, Nitrobenzol) bzw. [75°C] (Acetonitril) erhitzt und fuer 20 Stunden unter Phosgenrueckfluss geruehrt. Die Ausbeute wird durch Auswaage und Gehaltsbestimmungen der Reaktionsmischung gegen Standard (Rein- substanz, GC/MS silyliert) ermittelt.In einem Dreihalskolben mit Ruehrer, Innenthermometer sowie einem [AUF-30°C] gekuehlten Rueckflusskuehler mit aufgesetzter Gasableitungskappe und Anschluss an einen Waschturm werden 1.30 g (10 mmol) 4, 6-Dihydroxy-5-fluorpyrimidin vorge- legt und gegebenenfalls (ggf.) mit Katalysator versetzt (Art und Aequivalente : siehe Tabelle). Nach Zugabe von 40 g einer 15 percent igen Loesung von Phosgen in einem Loesungsmittel (= 6 eq. Phosgen, Loesungsmittel : siehe Tabelle) wird der Ansatz bei einer Badtemperatur von [95°C] (Chlorbenzol, Nitrobenzol) bzw. [75°C] (Acetonitril) erhitzt und fuer 20 Stunden unter Phosgenrueckfluss geruehrt. Die Ausbeute wird durch Auswaage und Gehaltsbestimmungen der Reaktionsmischung gegen Standard (Rein- substanz, GC/MS silyliert) ermittelt.In einem Dreihalskolben mit Ruehrer, Innenthermometer sowie einem [AUF-30°C] gekuehlten Rueckflusskuehler mit aufgesetzter Gasableitungskappe und Anschluss an einen Waschturm werden 1.30 g (10 mmol) 4, 6-Dihydroxy-5-fluorpyrimidin vorge- legt und gegebenenfalls (ggf.) mit Katalysator versetzt (Art und Aequivalente : siehe Tabelle). Nach Zugabe von 40 g einer 15 percent igen Loesung von Phosgen in einem Loesungsmittel (= 6 eq. Phosgen, Loesungsmittel : siehe Tabelle) wird der Ansatz bei einer Badtemperatur von [95°C] (Chlorbenzol, Nitrobenzol) bzw. [75°C] (Acetonitril) erhitzt und fuer 20 Stunden unter Phosgenrueckfluss geruehrt. Die Ausbeute wird durch Auswaage und Gehaltsbestimmungen der Reaktionsmischung gegen Standard (Rein- substanz, GC/MS silyliert) ermittelt.In einem Dreihalskolben mit Ruehrer, Innenthermometer sowie einem [AUF-30°C] gekuehlten Rueckflusskuehler mit aufgesetzter Gasableitungskappe und Anschluss an einen Waschturm werden 1.30 g (10 mmol) 4, 6-Dihydroxy-5-fluorpyrimidin vorge- legt und gegebenenfalls (ggf.) mit Katalysator versetzt (Art und Aequivalente : siehe Tabelle). Nach Zugabe von 40 g einer 15 percent igen Loesung von Phosgen in einem Loesungsmittel (= 6 eq. Phosgen, Loesungsmittel : siehe Tabelle) wird der Ansatz bei einer Badtemperatur von [95°C] (Chlorbenzol, Nitrobenzol) bzw. [75°C] (Acetonitril) erhitzt und fuer 20 Stunden unter Phosgenrueckfluss geruehrt. Die Ausbeute wird durch Auswaage und Gehaltsbestimmungen der Reaktionsmischung gegen Standard (Rein- substanz, GC/MS silyliert) ermittelt.In einem Dreihalskolben mit Ruehrer, Innenthermometer sowie einem [AUF-30°C] gekuehlten Rueckflusskuehler mit aufgesetzter Gasableitungskappe und Anschluss an einen Waschturm werden 1.30 g (10 mmol) 4, 6-Dihydroxy-5-fluorpyrimidin vorge- legt und gegebenenfalls (ggf.) mit Katalysator versetzt (Art und Aequivalente : siehe Tabelle). Nach Zugabe von 40 g einer 15 percent igen Loesung von Phosgen in einem Loesungsmittel (= 6 eq. Phosgen, Loesungsmittel : siehe Tabelle) wird der Ansatz bei einer Badtemperatur von [95°C] (Chlorbenzol, Nitrobenzol) bzw. [75°C] (Acetonitril) erhitzt und fuer 20 Stunden unter Phosgenrueckfluss geruehrt. Die Ausbeute wird durch Auswaage und Gehaltsbestimmungen der Reaktionsmischung gegen Standard (Rein- substanz, GC/MS silyliert) ermittelt.In einem Dreihalskolben mit Ruehrer, Innenthermometer sowie einem [AUF-30°C] gekuehlten Rueckflusskuehler mit aufgesetzter Gasableitungskappe und Anschluss an einen Waschturm werden 1.30 g (10 mmol) 4, 6-Dihydroxy-5-fluorpyrimidin vorge- legt und gegebenenfalls (ggf.) mit Katalysator versetzt (Art und Aequivalente : siehe Tabelle). Nach Zugabe von 40 g einer 15 percent igen Loesung von Phosgen in einem Loesungsmittel (= 6 eq. Phosgen, Loesungsmittel : siehe Tabelle) wird der Ansatz bei einer Badtemperatur von [95°C] (Chlorbenzol, Nitrobenzol) bzw. [75°C] (Acetonitril) erhitzt und fuer 20 Stunden unter Phosgenrueckfluss geruehrt. Die Ausbeute wird durch Auswaage und Gehaltsbestimmungen der Reaktionsmischung gegen Standard (Rein- substanz, GC/MS silyliert) ermittelt.In einem Dreihalskolben mit Ruehrer, Innenthermometer sowie einem [AUF-30°C] gekuehlten Rueckflusskuehler mit aufgesetzter Gasableitungskappe und Anschluss an einen Waschturm werden 1.30 g (10 mmol) 4, 6-Dihydroxy-5-fluorpyrimidin vorge- legt und gegebenenfalls (ggf.) mit Katalysator versetzt (Art und Aequivalente : siehe Tabelle). Nach Zugabe von 40 g einer 15 percent igen Loesung von Phosgen in einem Loesungsmittel (= 6 eq. Phosgen, Loesungsmittel : siehe Tabelle) wird der Ansatz bei einer Badtemperatur von [95°C] (Chlorbenzol, Nitrobenzol) bzw. [75°C] (Acetonitril) erhitzt und fuer 20 Stunden unter Phosgenrueckfluss geruehrt. Die Ausbeute wird durch Auswaage und Gehaltsbestimmungen der Reaktionsmischung gegen Standard (Rein- substanz, GC/MS silyliert) ermittelt.In einem Dreihalskolben mit Ruehrer, Innenthermometer sowie einem [AUF-30°C] gekuehlten Rueckflusskuehler mit aufgesetzter Gasableitungskappe und Anschluss an einen Waschturm werden 1.30 g (10 mmol) 4, 6-Dihydroxy-5-fluorpyrimidin vorge- legt und gegebenenfalls (ggf.) mit Katalysator versetzt (Art und Aequivalente : siehe Tabelle). Nach Zugabe von 40 g einer 15 percent igen Loesung von Phosgen in einem Loesungsmittel (= 6 eq. Phosgen, Loesungsmittel : siehe Tabelle) wird der Ansatz bei einer Badtemperatur von [95°C] (Chlorbenzol, Nitrobenzol) bzw. [75°C] (Acetonitril) erhitzt und fuer 20 Stunden unter Phosgenrueckfluss geruehrt. Die Ausbeute wird durch Auswaage und Gehaltsbestimmungen der Reaktionsmischung gegen Standard (Rein- substanz, GC/MS silyliert) ermittelt.In einem Dreihalskolben mit Ruehrer, Innenthermometer sowie einem [AUF-30°C] gekuehlten Rueckflusskuehler mit aufgesetzter Gasableitungskappe und Anschluss an einen Waschturm werden 1.30 g (10 mmol) 4, 6-Dihydroxy-5-fluorpyrimidin vorge- legt und gegebenenfalls (ggf.) mit Katalysator versetzt (Art und Aequivalente : siehe Tabelle). Nach Zugabe von 40 g einer 15 percent igen Loesung von Phosgen in einem Loesungsmittel (= 6 eq. Phosgen, Loesungsmittel : siehe Tabelle) wird der Ansatz bei einer Badtemperatur von [95°C] (Chlorbenzol, Nitrobenzol) bzw. [75°C] (Acetonitril) erhitzt und fuer 20 Stunden unter Phosgenrueckfluss geruehrt. Die Ausbeute wird durch Auswaage und Gehaltsbestimmungen der Reaktionsmischung gegen Standard (Rein- substanz, GC/MS silyliert) ermittelt.In einem Dreihalskolben mit Ruehrer, Innenthermometer sowie einem [AUF-30°C] gekuehlten Rueckflusskuehler mit aufgesetzter Gasableitungskappe und Anschluss an einen Waschturm werden 1.30 g (10 mmol) 4, 6-Dihydroxy-5-fluorpyrimidin vorge- legt und gegebenenfalls (ggf.) mit Katalysator versetzt (Art und Aequivalente : siehe Tabelle). Nach Zugabe von 40 g einer 15 percent igen Loesung von Phosgen in einem Loesungsmittel (= 6 eq. Phosgen, Loesungsmittel : siehe Tabelle) wird der Ansatz bei einer Badtemperatur von [95°C] (Chlorbenzol, Nitrobenzol) bzw. [75°C] (Acetonitril) erhitzt und fuer 20 Stunden unter Phosgenrueckfluss geruehrt. Die Ausbeute wird durch Auswaage und Gehaltsbestimmungen der Reaktionsmischung gegen Standard (Rein- substanz, GC/MS silyliert) ermittelt.In einem Dreihalskolben mit Ruehrer, Innenthermometer sowie einem [AUF-30°C] gekuehlten Rueckflusskuehler mit aufgesetzter Gasableitungskappe und Anschluss an einen Waschturm werden 1.30 g (10 mmol) 4, 6-Dihydroxy-5-fluorpyrimidin vorge- legt und gegebenenfalls (ggf.) mit Katalysator versetzt (Art und Aequivalente : siehe Tabelle). Nach Zugabe von 40 g einer 15 percent igen Loesung von Phosgen in einem Loesungsmittel (= 6 eq. Phosgen, Loesungsmittel : siehe Tabelle) wird der Ansatz bei einer Badtemperatur von [95°C] (Chlorbenzol, Nitrobenzol) bzw. [75°C] (Acetonitril) erhitzt und fuer 20 Stunden unter Phosgenrueckfluss geruehrt. Die Ausbeute wird durch Auswaage und Gehaltsbestimmungen der Reaktionsmischung gegen Standard (Rein- substanz, GC/MS silyliert) ermittelt.In einem Dreihalskolben mit Ruehrer, Innenthermometer sowie einem [AUF-30°C] gekuehlten Rueckflusskuehler mit aufgesetzter Gasableitungskappe und Anschluss an einen Waschturm werden 1.30 g (10 mmol) 4, 6-Dihydroxy-5-fluorpyrimidin vorge- legt und gegebenenfalls (ggf.) mit Katalysator versetzt (Art und Aequivalente : siehe Tabelle). Nach Zugabe von 40 g einer 15 percent igen Loesung von Phosgen in einem Loesungsmittel (= 6 eq. Phosgen, Loesungsmittel : siehe Tabelle) wird der Ansatz bei einer Badtemperatur von [95°C] (Chlorbenzol, Nitrobenzol) bzw. [75°C] (Acetonitril) erhitzt und fuer 20 Stunden unter Phosgenrueckfluss geruehrt. Die Ausbeute wird durch Auswaage und Gehaltsbestimmungen der Reaktionsmischung gegen Standard (Rein- substanz, GC/MS silyliert) ermittelt.In einem Dreihalskolben mit Ruehrer, Innenthermometer sowie einem [AUF-30°C] gekuehlten Rueckflusskuehler mit aufgesetzter Gasableitungskappe und Anschluss an einen Waschturm werden 1.30 g (10 mmol) 4, 6-Dihydroxy-5-fluorpyrimidin vorge- legt und gegebenenfalls (ggf.) mit Katalysator versetzt (Art und Aequivalente : siehe Tabelle). Nach Zugabe von 40 g einer 15 percent igen Loesung von Phosgen in einem Loesungsmittel (= 6 eq. Phosgen, Loesungsmittel : siehe Tabelle) wird der Ansatz bei einer Badtemperatur von [95°C] (Chlorbenzol, Nitrobenzol) bzw. [75°C] (Acetonitril) erhitzt und fuer 20 Stunden unter Phosgenrueckfluss geruehrt. Die Ausbeute wird durch Auswaage und Gehaltsbestimmungen der Reaktionsmischung gegen Standard (Rein- substanz, GC/MS silyliert) ermittelt.In einem Dreihalskolben mit Ruehrer, Innenthermometer sowie einem [AUF-30°C] gekuehlten Rueckflusskuehler mit aufgesetzter Gasableitungskappe und Anschluss an einen Waschturm werden 1.30 g (10 mmol) 4, 6-Dihydroxy-5-fluorpyrimidin vorge- legt und gegebenenfalls (ggf.) mit Katalysator versetzt (Art und Aequivalente : siehe Tabelle). Nach Zugabe von 40 g einer 15 percent igen Loesung von Phosgen in einem Loesungsmittel (= 6 eq. Phosgen, Loesungsmittel : siehe Tabelle) wird der Ansatz bei einer Badtemperatur von [95°C] (Chlorbenzol, Nitrobenzol) bzw. [75°C] (Acetonitril) erhitzt und fuer 20 Stunden unter Phosgenrueckfluss geruehrt. Die Ausbeute wird durch Auswaage und Gehaltsbestimmungen der Reaktionsmischung gegen Standard (Rein- substanz, GC/MS silyliert) ermittelt.A mixture of 20.1 (800 mg, 0.0062 mol) and N, N-diethylaniline in POClIn einem Dreihalskolben mit Ruehrer, Innenthermometer sowie einem [AUF-30°C] gekuehlten Rueckflusskuehler mit aufgesetzter Gasableitungskappe und Anschluss an einen Waschturm werden 1.30 g (10 mmol) 4, 6-Dihydroxy-5-fluorpyrimidin vorge- legt und gegebenenfalls (ggf.) mit Katalysator versetzt (Art und Aequivalente : siehe Tabelle). Nach Zugabe von 40 g einer 15 percent igen Loesung von Phosgen in einem Loesungsmittel (= 6 eq. Phosgen, Loesungsmittel : siehe Tabelle) wird der Ansatz bei einer Badtemperatur von [95°C] (Chlorbenzol, Nitrobenzol) bzw. [75°C] (Acetonitril) erhitzt und fuer 20 Stunden unter Phosgenrueckfluss geruehrt. Die Ausbeute wird durch Auswaage und Gehaltsbestimmungen der Reaktionsmischung gegen Standard (Rein- substanz, GC/MS silyliert) ermittelt.In einem Dreihalskolben mit Ruehrer, Innenthermometer sowie einem [AUF-30°C] gekuehlten Rueckflusskuehler mit aufgesetzter Gasableitungskappe und Anschluss an einen Waschturm werden 1.30 g (10 mmol) 4, 6-Dihydroxy-5-fluorpyrimidin vorge- legt und gegebenenfalls (ggf.) mit Katalysator versetzt (Art und Aequivalente : siehe Tabelle). Nach Zugabe von 40 g einer 15 percent igen Loesung von Phosgen in einem Loesungsmittel (= 6 eq. Phosgen, Loesungsmittel : siehe Tabelle) wird der Ansatz bei einer Badtemperatur von [95°C] (Chlorbenzol, Nitrobenzol) bzw. [75°C] (Acetonitril) erhitzt und fuer 20 Stunden unter Phosgenrueckfluss geruehrt. Die Ausbeute wird durch Auswaage und Gehaltsbestimmungen der Reaktionsmischung gegen Standard (Rein- substanz, GC/MS silyliert) ermittelt.To a solution of 1) Pyridinium chlorochromate, Sodium ferrate, Phosphoric acid and tetrabutylammonium chloride are added to the water, Pass argon as a protective gas, Then heated to 120 C as reactant A;Dissolving 4-chloro-5-fluoropyrimidine in DMSO as reactant B;Maintain 120 C and protective gas conditions, Passing reactant A to drop B into A, Control the dropping time to 60min, After the completion of the dropwise addition, the system was further heated to 140 C.The reaction was completed at 4.5 h.The ratio of each material in the reaction is 4-chloro-5-fluoropyrimidine, Chlorination reagent, Ferrate, The ratio of acid to quaternary ammonium salt is 1:1.04:1.16:0.009:0.014;4-chloro-5-fluoropyrimidine and water, The amount ratio of disulfoxide was: 1 mmol: 2.2 ml: 1.4 ml.2) After cooling the system, the solid is removed by filtration.Then extracted with ethyl acetate, After washing and concentrating, a crude product is obtained.Decompression distillation gives a pure product, The yield was 97.5%.The solution of The solution of To a solution of Pd(PPh3)2C12 (4.20 g, 5.99 mmol) in 1, 4-dioxane (200 mL) stirred at rt was added tributyl(1-ethoxyvinyl)stannane (20.2 mL, 60 mmol) and 4, 6-dichloro-5- fluoropyrimindine (10 g, 60 mmol) in one charge. Nitrogen was bubbled in the reactionminxture for 10 mm. The reaction minxture was then stirred at rt for 18 h under nitrogen. The solvent was evaporated in vacuo. Water (500 mL) and Et20 (500 mL) were added. After separation, the organic layer was dried over sodium sulfate and evaporated in vacuo. The residue was purified by normal phase column chromatography (CyHIDCM 100/0 to 40/60) to afford 4-chloro-6-(1-ethoxyvinyl)-5-fluoropyrimindine (5 g, 23.44 mmol, purity: 100 %, recovery: 39 %) as an orange oil. LCMS (m/z) 203 and 205 (M+H), retention time: 2.49 min LC/MS Method 1.Sodium hydride (90 mg, 60% oil dispersion) was added to a mixture of 5-{[(2R, 5R)-2, 5-dimethylpyrrolidin-1-yl]methyl}-4-[3-fluoro-5-(trifluoromethyl)phenyl]-1, 3-thiazol-2-amine (300 mg), Methyl (piperidin-4-yl-oxy)acetate hydrochloride (151 mg) and N, N-diisopropylethylamine (0.60 mL) were sequentiallyadded to a mixture of Ethyl 3-[(2S)-2-(methoxymethyl)piperazin-1-yl]propanoate dihydrochloride (400 mg), and N, N-diisopropylethylamine(1.1 mL) were sequentially added to a mixture of Ethyl 5-aminobenzo [b] selenophene-2-carboxylate (1 eq), tert-butyl 4-[(2-{[6-(4, 4, 5, 5-tetramethyl-1 , 3, 2-dioxaborolan-2-yl)-1 H-benzim idazol-2-yl]am ino}pyridin-4-yl)methyl]piperazine-1 -carboxylate (500 mg, see Compound 01.04), 4, 6- dichloro-5-fluoropyrimidine (469 mg), aqueous Na2CO3 (1.4 ml, 2.0 M) and 1, 1?- bis(diphenylphosphino)ferrocene-palladium(I I )dichloride dichloromethane complex (76.4 mg) were stirred in a sealed tube in a mixture of 1, 4-dioxane (10 ml) and water (2.0 ml) overnight at110'C. The mixture was then filtered over a silicone filter and concentrated under reduced pressure. The crude mixture was purified by flash chromatography on silica gel to give 556 mg (60 % purity) of the title compound.LC-MS (method 2): R = 1.36 mm; MS (ESlpos): m/z = 537 [M-H]1H..NMR (400 MHz, DMSO-d6) O [ppm]: 1.065 (16.00), 1.155 (1.74), 1.299 (1.42), 1.393 (2.88), 1.414 (1.32), 2.539 (0.70), 3.334 (0.76), 3.937 (0.68), 8.097 (0.85).

Molecular Weight:166.97
XLogP3:2.2
Hydrogen Bond Acceptor Count:3
Exact Mass:165.9500816
Monoisotopic Mass:165.9500816
Topological Polar Surface Area:25.8
Heavy Atom Count:9
Complexity:92.6
Covalently-Bonded Unit Count:1
Compound Is Canonicalized:Yes